在缺血再灌注损伤期间产生的乳酸会促进蛋白质的乳酸化，蛋白质的乳酸化与基因表观遗传调节有关，参与多种疾病生理过程。乳酸和蛋白质乳酸化在心脏缺血中的发散作用可能会揭示再灌注疗法中潜在的预防措施。2025年1月25日，中国医学科学院阜外医院胡盛寿院士、周冰莹教授团队在Nature Communications (IF 14.7)上发表文章“Serpina3k lactylation protects from cardiac ischemia reperfusion injury”，发现SA3K在I/R期间对维持心脏功能至关重要，SA3K乳酸化增强了蛋白质的稳定性。心脏成纤维细胞（FBs）是SA3K的主要细胞来源，SA3K通过抑制WNT途径保护心肌细胞。

1. L乳酸通过增强蛋白质稳定性来上调SA3K水平

作者发现在I/R或H-N损伤时，SA3K及其人类同源物SA3在心脏FB（成纤维细胞）中的蛋白质表达和乳酸化水平均增加。有研究表明蛋白赖氨酸乳酸化水平受乳酸影响，且蛋白质修饰参与蛋白质翻译后调节，因此作者假设在I/R期间产生的乳酸能调节SA3K蛋白的稳定性。作者将FB暴露于L-乳酸，观察到SA3K和SA3K-K351LA的水平呈剂量依赖式增加。此外SA3K-K351LA和SA3K之间呈正相关，表明SA3K-K351LA促进了SA3K蛋白稳定性，作者接下来验证了这一结论，用CHX处理细胞以抑制蛋白质的合成，在L乳酸处理后，SA3K的半衰期从2.98 h增加到6.74h，但使用oxamate抑制乳酸，SA3K的半衰期从后降至1.92 h，在存在蛋白酶体抑制剂MG132和CHX的情况下，蛋白质水平保持稳定，表明乳酸在维持SA3K蛋白质稳定性方面发挥了作用。作者还构建了SA3K突变体SA3K（K351R），L乳酸处理后，WT-SA3K的半衰期从4.66 h增加到6.71 h，而SA3K-K351R的半衰期几乎与WT蛋白（4.84 h）相同，表明乳酸对SA3K稳定需要K351LA。

2. SA3K是再灌注损伤中心脏保护的重要驱动力

为了评估SA3K在IRI中的作用，作者构建了SA3K敲除（SA3K-KO）小鼠，发现SA3K-KO小鼠的AAR 标准化梗塞面积和心脏损伤指标（cTnT、cTnI、CK-MB）显著增加，通过注射重组 SA3K 可挽救梗塞面积，缓解心脏损伤。TUNEL 染色发现SA3K KO小鼠的凋亡细胞比例显著增加，而注射 SA3K 可显著逆转凋亡的增加。超声心动图分析表明，与WT对照相比，SA3K KO小鼠的射血分数（EF）严重受损，而注射SA3K具有适度的保护作用。心脏纤维化分析发现，与WT心脏相比，SA3K-KO心脏表现出胶原蛋白沉积显着增加，而SA3K注射显着减轻了纤维化。以上发现表明SA3K是再灌注损伤中心脏保护的重要驱动力。

3. SA3K 在 K351 处的乳酸化对心脏保护是必需的

为了深入了解 SA3K-K351la 在心脏保护中的作用，作者使用成纤维细胞特异性启动子FSP1驱动的AAV9在小鼠体内过表达SA3K-WT或SA3K-K351R，然后诱导IRI。发现在 I/R 后 1 天，SA3K-WT小鼠的心肌梗死面积与对照相比显著减小，而SA3K-K351R小鼠的心肌梗死面积与EV对照无显著差异，表明 K351 对 SA3K 的保护作用不可或缺。此外SA3K-WT小鼠的血清 cTnT、cTnI 和 CK-MB 水平显著受到抑制，但SA3K-K351R小鼠的血清水平没有受到抑制。外源性 SA3K-WT表达显著减弱了 I/R 诱导的细胞凋亡，而SA3K-K351R与对照相比未表现出任何保护作用。超声心动图分析显示SA3K-WT显著改善了心脏功能，而SA3K-K351R则未显示任何改善。纤维化进行评估显示，SA3KWT显著减弱了纤维化，但SA3K-K351R没有。这些数据表明，SA3K在 K351处的乳酸化对于SA3K的心脏保护作用至关重要。

本研究发现乳酸通过K351la增强SA3K蛋白质稳定性，从而保护CM免受I/R损伤。在机制上I/R刺激的成纤维细胞分泌SA3K，并通过旁分泌方式保护心肌细胞免受再灌注诱导的凋亡，表明蛋白质乳酸化在心脏缺血再灌注损伤中的关键作用和潜在的治疗价值。