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“叛变军师”TGF-β,如何调控肿瘤微环境

作者:北京百普赛斯生物科技股份有限公司 2021-03-17T11:07 (访问量:4228)

转化生长因子β(Transforming growth factor beta,TGF-β),属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子,由多种组织细胞广泛产生。TGF-β 信号通路是由成员众多的多功能细胞因子,与相应的受体、细胞内信号转导分子组成的通路,并通过自分泌和旁分泌调节细胞行为,调控细胞增殖、分化、粘附、衰老和凋亡等功能,在胚胎发育、免疫反应和肿瘤发展等生物学过程中起着至关重要的作用。

 
见风使舵的TGF-β

TGF-β在肿瘤发展和转移过程中具有双重作用,会根据肿瘤的发展进程,表现出抑制肿瘤和促进肿瘤这两种完全相反的应答反应。

在正常细胞和癌前细胞中,TGF-β主要通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和维持基因组稳定性来充当肿瘤抑制因子,从而抑制肿瘤的生长。而随着肿瘤发育,肿瘤细胞可以适应或选择性绕过TGF-β的抑制功能。此时的 TGF-β 就能成为肿瘤细胞生长的促进因子。

TGF-β 通过多种机制实现其肿瘤促进作用。
1.肿瘤利用TGF-β促进肿瘤的上皮细胞间充质转化 (EMT),促进肿瘤细胞迁移、侵袭、内渗和外渗。
2.TGF-β可以通过旁分泌的方式形成有利于肿瘤转移的肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME),激活癌症相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF),促进血管生成,产生细胞外基质(Extra Cellular Matrix, ECM)并抑制抗肿瘤免疫反应,促进肿瘤转移(图1)。
 

图1. TGF-β的促癌和抑癌作用

 
TGF-β:调控肿瘤微环境

肿瘤微环境(TME)在肿瘤免疫逃逸过程中具有关键作用。肿瘤微环境(TME)是指肿瘤在发生和发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞本身、相邻正常组织中的间质细胞,以及这些细胞所释放的众多细胞因子等共同组成。这种微环境构成了一个屏障,帮助肿瘤细胞躲避机体的免疫防线,最终导致恶性肿瘤的发生及转移。因此肿瘤微环境(TME)是肿瘤发展的重要机也是肿瘤临床治疗领域亟待探索的关键问题

TGF-β诱导的肿瘤微环境(TME)是肿瘤侵袭和转移的重要步骤。主要途径如下:

1. TGF-β可以激活/分化成纤维细胞、间充质干细胞、上皮肿瘤细胞、脂肪组织来源的干细胞和内皮细胞(图2 a)。 相关的成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境(TME)的关键组成部分,通过提供细胞外基质(ECM)和细胞因子,刺激免疫逃逸和促进血管生成。内皮细胞位于血液和淋巴管的表面,血管通过输送血液/氧气/营养物质,清除废物并控制免疫细胞和其他物质的进入和排出来滋养肿瘤,TGF-β直接和间接作用于内皮细胞来促进TME中的血管生成、迁移 (图2 b)。

2.肿瘤微环境(TME)中散布着各种先天性和适应性免疫细胞,TGF-β通过调节肿瘤微环境(TME)中免疫细胞类群的功能来抑制免疫系统。
  • TGF-β主要通过抑制T细胞的活化、增殖、分化和迁移来抑制肿瘤的适应性免疫(图2 c)。TGF-β通常抑制原始CD4 + T细胞分化为不同的效应子亚型,但是却可以诱导初始T细胞转化为Treg细胞(调节性T细胞),发挥免疫抑制作用。

  • TGF-β还可以通过抑制肿瘤抗原的加工和DCs的表达来阻断细胞毒性CD8 + T细胞的活化和成熟,并通过抑制IFNγ和IL2的表达来抑制CD8 + T细胞的增殖。

  • 此外,TGF-β还可以促进CD8 + T细胞中抗原诱导的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)表达,从而导致T细胞衰竭。

     

图2. TGF-β在肿瘤微环境(TME)中的功能
 

联合治疗或成制胜法宝

由于TGF-β涉及肿瘤发生发展过程的多个方面,抑制TGF-β信号传导为抗肿瘤治疗提供了多个研究靶点,这也成为当下新型抗癌疗法热门研发领域。

癌细胞经常从TGF-β诱导的细胞抑制反应中逃逸,由于大多数癌症患者通常在化疗、靶向治疗或放疗后表现出复发症状,单一的治疗方案响应率有限。因此联合疗法已成为了这个领域主要发展方向之一,包括与免疫检查点抑制剂(如PD-1/L1抗体)、细胞毒性药物、放疗、癌症疫苗等联用。 目前临床研究数据来看,PD-L1抗体与TGF-β抗体联合使用的抗肿瘤效果比单药治疗明显(表1)。但TGF-β抑制剂如何在患者中引发抗癌作用尚不明确,进一步深入理解肿瘤患者机体中各个组分与TGF-β信号间的互相作用,是未来提高临床疗效的关键。

表1  PD-L1抗体与TGF-β抗体联合使用


 

TGF-β信号传导在肿瘤免疫逃逸中的重要作用使它在科学研究和临床研究中引起极大关注。深入了解TGF-β的机制可协助临床一线人员优化肿瘤治疗方案,为生物药企业开发新的癌症治疗药物提供可靠的指导方向。

 

ACROBiosystems自主开发的一系列TGF-beta 1Latent TGF-beta 1TGF-beta 3TGF-beta RII蛋白,生物活性经Cell based assay /ELISA等多种技术验证,并获得客户良好反馈。且免费提供相应的protocol帮助您缩短研发周期。

 
产品列表
 
分子名 货号 产品描述
TGF-beta   1 TG1-H4212 ActiveMax® Human TGF-Beta 1 / TGFB1 Protein, Tag Free
TG1-H8217 Biotinylated Human TGF-Beta 1 / TGFB1 Protein, Avitag™
TG1-M5218 Mouse TGF-Beta 1 / TGFB1 Protein
TGF-beta   RII TG2-H5252 Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, Fc Tag
TG2-H82E4 Biotinylated Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, His,Avitag™
TG2-H82F6 Biotinylated Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, Fc,Avitag™   (MALS verified)
TG2-H52H5 Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, His Tag (MALS verified)
TG2-M82H5 Biotinylated Mouse TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, His,Avitag™
LAP   (TGF-beta 1) LAP-H5245 Human LAP (TGF-beta 1) Protein, His Tag
LAP-H82Q6 Biotinylated Human LAP (TGF-beta 1) Protein, His,Avitag™
Latent   TGF-beta 1 TG1-H524x Human Latent TGF-beta 1 / TGFB1 Protein, His Tag
TG1-H82Qb Biotinylated Human LAP (TGF-beta 1) Protein, His,Avitag™
TG1-C5243 Cynomolgus Latent TGF-beta 1 (C33S) Protein, His Tag
TGF-beta   3 TG3-H8218 Biotinylated Human Latent TGF-beta 3 / Latent TGFB3 Protein,   Avitag™

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验证数据

 

生物活性经多平台验证

ELISA

Immobilized ActiveMax® Human TGFB1, Tag Free (Cat. No. TG1-H4212) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human TGFBR2, Fc Tag (Cat. No. TG2-H5252) with a linear range of 0.3-5 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

 

 

Immobilized Human LAP (TGF-beta 1), His Tag (Cat. No. LAP-H5245) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human ITGAV&ITGB6 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. IT6-H82E4) with a linear range of 0.8-25 ng/mL (QC tested).

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Cell based assay
 

 

ActiveMax® Human TGFB1, Tag Free (Cat. No. TG1-H4212) inhibits the IL-4-dependent proliferation of TF-1 cells. The ED50 for this effect is 0.43-0.91 ng/mL (Routinely tested).

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参考文献

1. Zhao H, et al., Int Immunopharmacol 2020 Dec;89(Pt B):107101.

2. Liu S, et al., Signal Transduct Target Ther. 2021 Jan 8;6(1):8.

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