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细胞的命运在谁手里?Notch通路告诉你

作者:北京百普赛斯生物科技股份有限公司 2021-02-25T13:55 (访问量:3399)

2020年11月20日,Nature Communications发表了题为Enhancerremodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small celllung cancers的文章。该研究阐明CEBPB与NRF2结合可在notch3基因调控区域形成独特增强子,强力激活notch3基因表达,促进癌细胞的肿瘤干性,加剧癌症发生和恶化,进而提出NOTCH3可作为NRF2激活的非小细胞肺癌有效治疗靶点

Notch:决定细胞命运的重要的通路
Notch信号传导通路是决定细胞命运的最重要的通路之一。Notch通路比较复杂,主要由四部分组成:Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白、下游靶基因。其中任何一个因素改变都会对Notch信号通路传递产生影响。

Notch受体和配体都是细胞表面的单跨膜蛋白。哺乳动物有四种不同的Notch受体,分别是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人体有5种Notch配体,分别是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。

相邻细胞间通过Notch配体与受体相互作用来调控细胞分化、增殖和凋亡。Notch配体与受体结合后触发Notch信号的活化,引发2次蛋白水解反应,生成有活性的NOTCH片段(NOTCH-ICD)。活性片段进进一步转移到细胞核,结合效应蛋白和转录激活蛋白,调控蛋白表达。Notch信号调节机体正常发育的一些关键步骤,所以,该通路的某些分子发生突变,或者其下游事件发生改变,都会导致恶性肿瘤的发生。


图1 Notch信号通路(数据来源于医研宝)

Notch信号通路在癌症中的作用

Notch信号传导通路广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用,导致细胞在增殖、细胞周期抑制、分化、和凋亡的过程失调和失控,造成了细胞的转化及恶性化,最终导致了恶性肿瘤的发生。

1.Notch信号传导通路中的某些分子的DNA突变与恶性肿瘤的发生发展有着 广泛而密切的关系

Notch受体及配体在多种恶性肿瘤细胞中均有大量表达。研究发现,几乎所有的人类急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)都高表达Notch 1或者Notch 3。研究表明,大部分T-ALL患者体内都存在Notch 1的活性突变。近年来,有大量研究证实Notch 1和Notch 2可在非小细胞肺癌(NSCLC)中高度表达。除了对NSCLC细胞的增殖具有高度的促进作用,Notch信号传导通路还可以介导NSCLC通过循环系统和淋巴系统转移到人体的其他部位。

在神经胶质细胞瘤中,发现Notch 1以及Notch配体Delta 1和Jagged 1高度表达。在肾脏细胞癌中,发现Notch 3大量表达。在早期食管癌中发现功能丧失性Notch 1突变;而晚期T细胞白血病和B细胞淋巴瘤发现功能获得性Notch 1突变。

2.Notch信号失调也可导致恶性肿瘤发生。

对胰腺癌病人的研究表明,Notch信号传导系统可活化且Notch受体和配体的大幅度上调。另外,Notch也可以作为致癌基因Ras的帮凶促进上皮细胞癌的发生发展。

EB病毒可以产生一种名为EB核抗原2(EBNA2)的蛋白质,该蛋白质可以模拟胞内域(intracellular Notch,ICN),进入细胞核,在相关辅助因子的参与下,与CSL蛋白相结合并使之活化,激活下游的靶基因的转录,诱发恶性肿瘤。



Notch信号通路相关的药物研发情况

Notch信号通路比较复杂。目前开发了多种不同靶点的Notch通路抑制剂,仍处于临床开发阶段,包括靶向Notch配体的单克隆抗体以及靶向Notch受体的抗体等。

Delta-like ligand 3 (DLL3) 是一种抑制性Notch配体,在小细胞肺癌(SCLC)和其他神经内分泌肿瘤中高表达,而在正常组织中最低表达。因而DLL3作为SCLC中的潜在治疗靶受到安进、艾伯维等医药巨头关注 (表1)。

表1靶向Notch抗肿瘤药物信息(数据来源于药渡)

ACRO提供多种Notch蛋白相关产品

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产品列表

​Molecule

Cat. No.

Description

NOTCH1

NO1-H5255

Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (MALS verified)

NOTCH1

NO1-M52H8

Mouse NOTCH1 Protein, His Tag

NOTCH2

NO2-H5255

Human NOTCH2 Protein, Fc Tag (MALS verified)

NOTCH3

NO3-H5255

Human NOTCH3 Protein, Fc Tag

DLL1

DL1-H52H8

Human DLL1 / Delta1 Protein, His Tag

DLL3

DL3-H52H4

Human DLL3 Protein, His Tag (MALS verified)

DLL3

DL3-H5255

Human DLL3 Protein, Fc Tag

DLL4

DL4-H5227

Human DLL4 Protein, His Tag

DLL4

DL4-H5259

Human DLL4 Protein, Fc Tag

Jagged 1

JA1-H52H9

Human Jagged 1 / JAG1 Protein, His Tag

Netrin-1

NE1-H5254

Human Netrin-1 Protein, Fc Tag

Netrin receptor DCC

NEC-H52H3

Human Netrin receptor DCC / DCC Protein, His Tag

Thrombospondin-2

TH2-H52H5

Human Thrombospondin-2 Protein, His Tag


点击咨询

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验证数据

>>>高生物活性经ELISA /SPR验证

ELISA

Immobilized Human DLL3, Fc Tag (Cat. No. DL3-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

Immobilized Human DLL3, His Tag (Cat. No.DL3-H52H4) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

SPR

Human Jagged 1 Protein, His Tag (Cat. No. JA1-H52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (Cat. No. NO1-H5255) with an affinity constant of 5.13 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

点击申请Protocol

您可通过以下方式联系到ACROBiosystems:

邮件:inquiry@acrobiosystems.com

电话:18811625790

(备注:姓名+公司)

参考文献

1.Guruharsha KG, et al., Nat Rev Genet 13: 654‑666, 2012.

2.Owen DH, et al., J Hematol Oncol. 2019 Jun 18;12(1):61.

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6853173/

4.Okazaki K, et al., Nat Commun. 2020; 11: 5911.

5.Jackstadt R, et al., Cancer Cell. 2019 Sep 16; 36(3): 319–336.e7.

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