FGF&FGFR:肿瘤治疗靶点再添“定海神针”-商家动态-资讯-生物在线

FGF&FGFR:肿瘤治疗靶点再添“定海神针”

作者:北京百普赛斯生物科技股份有限公司 2021-04-12T17:25 (访问量:3823)

大多数癌症死亡主要归因于缺乏早期发现和有效治疗手段。特别是针对实体瘤,比如血管渗漏、血管生成间质液压力和淋巴引流的各种因素影响了癌症治疗的效果(图1)。而包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)在内的促血管生长因子及其途径在血管生成、肿瘤发展及其进程中起主要作用,可为抗癌治疗提供潜在的靶向机会。

图1. 实体瘤生长成因

而肝素结合的成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor,FGF)是最具特征的血管生成调节剂之一。FGFs是一个多功能多肽生长因子家族,至少有28个不同的成员。作用于不同细胞类型,直接或者间接促进血管生成。FGFs的一些成员已被确定为癌基因,与人类胰腺癌、垂体癌、前列腺癌等的发展和发病机制有关。酸性FGF和碱性FGF是FGF家族的两个典型成员。

b-FGF (basic fibroblast growth factor),或称FGF-2 / FGF-β,即碱性成纤维细胞生长因子,该蛋白在多种哺乳动物中具有高度的同源性。b-FGF信号对于等多种细胞组织的正常生理功能维的持、创伤修复等十分重要,包括皮肤、血管、肌肉、脂肪、软骨等,因而b-FGF也与多种人类发育、代谢和神经等系统的疾病相关。在肿瘤血管生成和细胞增殖中起重要作用,而通过VEGF和FGF-2的阻断显示出有效的抗血管生成作用进而抑制肿瘤生长。

此外,由于b-FGF具有促进细胞增殖,抑制细胞凋亡,调控分化,维持细胞干性等功能,该因子也是多种细胞(如人内皮细胞、胚胎干细胞)培养或分化过程中,培养基中的必要添加成分。高稳定性、高活性、低内毒素的重组b-FGF蛋白有助于细胞状态的维持,从而有利于稳定、可信的实验结果的获取。

在肿瘤微环境中,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)细胞中VEGFA和FGF的分泌水平高于正常肝细胞,这可能会影响免疫微环境并抑制免疫疗法的有效性。进一步验证发现FGF和VEGF家族细胞因子以及局部免疫微环境可能会影响PD-1抗体的治疗效果。体外验证发现b-FGF和VEGFA的刺激可显著上调T细胞上PD-1、CTLA-4和Tim-3的表达,抑制T细胞中IFNG和GZMB的分泌,并降低T细胞的细胞毒性。当b-FGF和VEGFA联合使用时对T细胞的影响更显著;而Lenvatinib 可以通过同时抑制VEGFR和FGFR来逆转这一过程;在小鼠模型中,lenvatinib和抗PD-1抗体联合治疗可显着抑制肝细胞癌肿瘤生长并延长生存期。

注:Lenvatinib:一种酪氨酸激酶受体(RTK)抑制剂,可以抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。此药同样可以抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK,包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1,2,3,4;血小板衍化生长因子受体α(PDGFRα),KIT及RET。

图2. 在肝细胞癌中,双重靶向VEGFR和FGFR引起抗肿瘤免疫力并增强PD-1检查点的阻滞作用

FGFs通过与FGFR结合并激活多种信号转导途径。FGFRs是一类典型的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs),其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在胚胎形成、血管生成、损伤修复许多生理过程中发挥重要作用。近年来,不少研究表明FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活,异常激活使肿瘤细胞以"自给自足"的方式维持生长,促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受的信号,与乳腺癌、肺癌、胃癌等多种疾病的发生发展密切相关。

图3. FGF 信号通路(Regina Goetz and Moosa Mohammadi, 2013.)

由于具有促进细胞增殖和血管生成等作用,包括b-FGF在内的多个FGF家族成员的过量表达与肿瘤的关系也十分密切,FGF/FGFR因而成为了药物开发的热门靶点。

表1. FGF相关药物开发汇总

ACROBiosystems自主开发的一系列FGF、FGFR蛋白,生物活性经SPR/BLI/ELISA/MALS等多种技术验证。免费提供相应的protocol,帮助您缩短研发周期。

产品列表

分子 货号 产品描述

FGF basic

BFF-H4117 Human FGF basic Protein, Tag Free
FGC-H81E3 Biotinylated Human FGF basic Protein, Avitag™,His Tag (MALS verified)
FGF acidic AFF-H4116 Human FGF acidic Protein, Tag Free
FGF R1 FG1-H5223 Human FGF R1 / CD331 Protein, His Tag
FGF R4 FG4-H5228 Human FGF R4 / CD334 Protein, His Tag
FG4-M52Ha Mouse FGF R4 / CD334 Protein, His Tag
FGF-9 FG9-H4267 Human FGF-9 Protein, Fc Tag
FGF R2 (IIIb) FGB-H5223 Human FGF R2 (IIIb) protein, His Tag (MALS verified)
FGB-M52H5 Mouse FGF R2 (IIIb) protein, His Tag
FGB-C5225 Cynomolgus FGF R2 (IIIb) protein, His Tag (MALS verified)
FGF R2 (IIIc) FGC-H5225 Human FGF R2 (IIIc) protein, His Tag (MALS verified)
FGF-21 FG1-H5243 Human FGF-21 Protein, His Tag

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验证数据

活性(Bioactivity-ELISA

Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Glypican 3, Fc Tag, low endotoxin (Cat. No. GP3-H5258) with a linear range of 4-125 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human FGF R1, His Tag (Cat. No. FG1-H5223) with a linear range of 0.156-1.25 μg/mL (QC tested).

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活性(Bioactivity-BLI

Loaded Human FGF R1, His Tag (Cat. No. FG1-H5223) on HIS1K Biosensor, can bind Human FGF acidic, Tag Free (Cat. No. AFF-H4116) with an affinity constant of 47 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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活性(Bioactivity-SPR

Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) on CM5 Chip can bind Heparin with an affinity constant of 8.37 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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邮件:inquiry@acrobiosystems.com

电话:18811625790

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参考文献

Haider T, et al., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020 Nov;116:111229.

Xu RH, et al., Nat Methods. 2005 Mar;2(3):185-90.

Goetz R, Mohammadi M. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):166-80.

Deng H, et al., Liver Cancer. 2020 Jun; 9(3): 338–357.

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